新研究揭示環境經歷的跨代表觀遺傳機制 展示跨代遺傳的肥胖表觀修飾

近日，《自然-通訊》刊發了暨南大學教授周慶華團隊最新研究成果。該研究報道了高脂食物喂養可誘導線蟲的脂肪積累表型，且父母代線蟲可將這種肥胖信號傳遞給后代，導致后代在沒有高脂喂養的情況下，也可表現出脂肪積累表型，并揭示了這種跨代遺傳效應被組蛋白H3K4me3的修飾所介導。

表觀遺傳是指在基因的核苷酸序列沒有發生改變的情況下，基因表達發生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的變化。同一個體中不同組織之間或不同個體之間，表觀遺傳修飾的差異可能導致基因表達的改變，進而在核苷酸序列不變的情況下導致表型差異。多種環境經歷，如饑餓、飲食、藥物、溫度刺激、病原體刺激等，對機體產生的影響均可產生跨代表觀遺傳。

該論文第一作者萬欽黎表示，近來，很多研究發現，營養過剩導致的肥胖可以通過表觀修飾來進行跨代傳遞。喂食高糖飲食的肥胖雄性果蠅可通過組蛋白甲基化修飾將脂質積累信息跨代傳遞給后代，并誘導后代肥胖表型;喂食高脂飲食的肥胖小鼠可通過精子的miRNA的變化和生殖細胞DNA甲基化，將脂質積累信息傳遞給他們的后代并導致其肥胖。然而，脂質積累誘導的跨代表觀遺傳的具體分子機制，仍未被完全闡明。

研究人員發現轉錄因子DAF-16/FOXO和SBP-1/SREBP，核受體NHR-49和NHR-80，delta-9去飽和酶(FAT-5、FAT-6和FAT-7)，以及WDR-5.1參與的H3K4me3介導了跨代脂質積累。為進一步解析這些參與脂質積累跨代遺傳的分子在整個過程中是執行脂代謝相關應答反應，或是傳遞脂質積累信息，還是同時參與兩者，研究人員設計了代次特異性RNAi沉默(即通過親代P0或者子代F1代特異地RNAi沉默)實驗進行深入解析，并發現在這些因子中，NHR-49，NHR-80和delta-9去飽和酶(FAT-5、FAT-6和FAT-7)作為參與脂代謝調控的執行者，WDR-5.1是跨代信息的傳遞者，而DAF-16和SBP-1既是執行者也是傳遞者。

研究人員發現通過高脂食物喂養線蟲會導致脂質的積累，且親代中脂質積累的壓力會誘導脂質代謝相關轉錄因子及核受體SBP-1、DAF-16、NHR-49和NHR-80的活性。同時，SBP-1調控組蛋白H3K4me3修飾，并在后代中建立表觀遺傳標記。反過來，子代中的H3K4me3標記促進脂質代謝相關基因(如sbp-1和daf-16)的募集并促進它們的激活;同時，DAF-16和SBP-1的激活能招募NHR-49或NHR-80形成復合物，然后DAF-16、SBP-1、NHR-49和NHR-80協同誘導脂質代謝調控相關基因(如fat-5、fat-6和fat-7)的表達去響應脂質代謝變化并重置代謝過程，最終實現肥胖效應的跨代表觀遺傳。

在另一項發表于《科學進展》上的平行研究中，周慶華團隊利用秀麗隱桿線蟲為模型，發現輕度的熱激會導致線蟲的壽命延長，且這種現象在未經熱激的后代中仍然能維持到F5代。深入機制研究中，研究人員揭示在高溫刺激的環境壓力下，親代的熱應激會激活DAF-16，HSF-1和DAF-12來延長壽命，而其中DAF-16還調控N6-mA和H3K9me3的水平并在后代中建立這些表觀遺傳標記。反過來，子代中的H3K9me3和N6-mA標記會促進應激反應相關基因(即daf-16，hsf-1和daf-12，daf-16和hsf-1的靶基因)的募集并促進熱應激反應的激活，最終導致由熱應激介導的生存優勢的跨代表觀遺傳。