葉酸補充過頭或可能致心臟發育畸形 盲目過量將導致新陳代謝紊亂

葉酸是B族維生素的一種，孕期補充葉酸已成為共識。那么，葉酸是不是補充得越多越好?近日，上海海洋大學水產與生命學院副教授祖堯團隊研究發現，其答案是否定的。

通過斑馬魚研究，作者發現葉酸攝入不足或過量補充均可能導致胚胎心臟發育異常。它首次闡明了葉酸對早期心臟發育的作用機制，為葉酸的合理補充的劑量提供了科學依據，并為葉酸代謝的研究提供了一種新的生物學模型。相關研究發表于《生物學》期刊。

“發光斑馬魚”揭示發育異常

葉酸代謝如何影響胚胎心臟的發育呢?為了找到答案，研究團隊選用模式生物斑馬魚模擬人類胎兒在母體環境的發育來開展實驗，它們具有生長周期短、產卵量大、胚胎透明等優點。

作為這項研究的一大利器，作者采用了一種帶有特殊帶熒光的“發光斑馬魚”觀察葉酸處理胚胎的發育全過程。在顯微鏡特定激發光下，這種斑馬魚心血管內皮細胞呈現紅色熒光，心肌細胞呈現綠色熒光。

“特異性標記的熒光可以幫助我們更加清晰且直觀地看到器官發育的情況。”論文第一作者、上海海洋大學水產與生命學院碩士研究生韓旭暉對《中國科學報》說。

研究團隊發現，在斑馬魚出生三天后葉酸拮抗劑組(即葉酸代謝受抑制)發生了異常的心臟環化，而葉酸過多的實驗組斑馬魚胚胎的心房和心室拉長。團隊得出實驗結果，即葉酸缺乏和過量都能引起斑馬魚胚胎的心臟發育異常。

“基因剪刀”助力挖掘代謝奧秘

“除了葉酸攝入量不足，機體葉酸缺乏還受到遺傳因素影響。”祖堯向《中國科學報》解釋，“不同的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因型，會造成不同群體間葉酸代謝存在差異。”

據介紹，人類MTHFR基因是葉酸還原酶合成的關鍵基因，當該基因出現異常時，葉酸在人體內就不能被還原為活性葉酸從而被細胞利用，這是時就可能需要人為補充活性葉酸制劑，以規避MTHFR酶的影響。

“比如亞洲人群中存在乳糖不耐受的情況，這些人群喝牛奶后會因為缺少乳糖水解酶使乳糖不能被分解吸收，從而導致腹瀉，他們就可以喝酸奶或已經去除乳糖的牛奶，規避掉乳糖水解酶不足導致的影響。”祖堯對比說，“同理，葉酸代謝異常的人群無法足量代謝日常食物中獲取的葉酸，可能就需要額外攝入已經被還原的活性葉酸制劑。”

她表示，人群中MTHFR缺陷通常有兩種類型C677T和A1298C，即該基因的第677堿基位點從正常的C突變為T，第1298堿基位點從正常的A突變為C，而第一種突變類型在人群中出現的概率更大，且對葉酸還原酶合成的影響更大。在DNA雙鏈中，CC型人群為正常葉酸代謝人群;一個位點突變的CT型人群葉酸還原酶的合成效率下降了15%-30%，葉酸代謝能力較差;而兩個位點全部突變的TT型人群葉酸還原酶的合成效率相較于正常人下降了30%-80%，葉酸代謝能力很差。

如何還原遺傳缺陷導致的葉酸代謝異常呢?祖堯和團隊希望在斑馬魚身上找到答案。他們利用長期從事的“基因剪刀”技術CRISPR，對MTHFR基因堿基序列進行精準打靶編輯。

研究團隊發現，與正常的斑馬魚胚胎相比，缺少Mthfr酶的斑馬魚胚胎顯示出異常的心臟發育，這種異常類似于葉酸代謝異常的心包腔水腫和異常的心臟環化。他們根據原位雜交實驗等還發現了幾種與心臟發育密切相關的基因(hand2、gata4、nppa等)表達發生了變化。這些發現將為今后進一步闡述葉酸代謝對心臟發育的影響提供新的思路。

“學術領域重點關注葉酸不足對生物體發育造成的影響，通常忽略了葉酸過量補充對生物造成的影響。”論文多位審稿人表示，這項工作全面闡述了葉酸過量代謝對下游代謝通路的影響，并首次發現了葉酸代謝異常會對一些基因的甲基化造成影響，對葉酸盲目過量補充存在的風險提供了科學依據。

準爸媽都應科學補葉酸

現在的一個趨勢是，幾乎所有備孕者和懷孕者都要補充葉酸，是否需要這樣呢?

祖堯也鼓勵這樣做。她表示，胎兒發育初期，細胞分裂速度極快，快速的細胞分裂依賴大量的葉酸參與。當葉酸不能被正常補充并被加以利用，由于細胞分裂速度慢而導致的器官發育缺陷是不能被后期彌補的，很容易導致各類先天畸形。

“即便是正常葉酸代謝人群，在沒有額外補充葉酸的情況下，胎兒的發育也可能出現不足。”她說，但需要注意的是，過量補充葉酸存在導致代謝紊亂風險。因此，孕前建議檢查自己的MTHFR分型，嚴格遵照醫囑，精確劑量補充葉酸。

目前醫學界認為，胎兒在發育初期補充葉酸是十分必要的，但鼓勵從備孕期到分娩(0-40周)都應該全程補充葉酸，備孕期、孕早期、孕中晚期葉酸補充逐漸減少，具體劑量仍需根據自身情況遵醫囑調整。

除了準媽媽，祖堯向本報表示，備孕中男性也應當補充葉酸。男性也應當明確自己的MTHFR分型。她表示，根據遺傳學規律， 通常情況下MTHFR突變存在一定概率會遺傳給下一代，這將有助于醫生評估葉酸補充劑量。男性補充葉酸會提高精子質量，應當在備孕前三個月內積極遵照醫囑補充葉酸，這有利于后續胎兒的發育。